Dans la série, Lisa est :
- La fille de Homer Simpson et de Marge Simpson ;
- La petite-fille d'Abraham Simpson, de Mona Simpson, de Jackie Bouvier et de Clancy Bouvier ;
- La s½ur de Bart et Margaret (Maggie) ;
- La nièce de Patty et Selma Bouvier.
Elle est la fille aînée d'Homer et de Marge Simpson, la s½ur de Bart et de Maggie.
Lisa Marie Simpsons est l'enfant la plus brillante de la ville (titre disputé à Martin Prince), elle a un QI de 156. Ses passions comprennent la musique, elle joue du saxophone. Lisa est l'une des quelques végétariens de Springfield et également l'une des quelques bouddhistes. Lisa est aussi très motivée par la sauvegarde de la planète et l'aide pour les pays pauvres, elle n'hésite pas a faire des petits gestes pour aider le monde. Elle a aussi été couronnée Miss Springfield, mais c'était parce que la gagnante avait été frappée par la foudre. Elle se chamaille souvent avec son frère Bart, mais les deux savent arrêter pour s'unir dans les moments les plus bizarres et dangereux. Elle a été parfois vue en train de pleurnicher ou en ayant un sens profond de supériorité et parfois une incroyable candeur en dépit de son intelligence. Son rêve est d'avoir un poney qu'elle appellerait Princesse et qu'elle monterait tous les jours.
Elle aime regarder aussi le show de Krusty le Clown et les épisodes d'Itchy et Scratchy à la télé en compagnie de son frère ou bien, faire des blagues téléphoniques à Moe.Lisa est élève à l'école élémentaire de Springfield avec pour Professeur Elisabeth Hoover (elle a également eu un professeur remplaçant dont elle était "tombé amoureuse"). Elle a tout de foi exercer quelques professions durant les divers épisodes. (Scénariste, baby-sitter, journaliste..)
Son premier mot est "Bart". Elle passe son temps à essayer de raisonner Homer ou de lui expliquer des choses, mais Homer la prend pour une petite fille et ne fait pas attention aux conseils qu'elle lui donne. Par le fait qu'elle est "intello", elle n'a pas beaucoup d'ami(e), enfin durant les épisodes elle est quand même avec deux ou trois filles de sa classe. Elle est sorti avec Nelson (pendant un épisode), mais Milhouse et Ralph sont tous les deux amoureux d'elle.